國家批件！武漢科學家解碼金線蓮20年，成功研制Ⅰ類創新試驗藥

長江日報

2023年9月1日10:04湖北長江日報官方賬號

顯微鏡下，一根根針狀晶體聚集在一起后，在自然光下泛著白。

日前，長江日報記者在華中科技大學同濟醫學院藥學院新藥實驗室目睹了從中草藥金線蓮中分離出單一化合物——金線蓮苷的過程。傳統中草藥金線蓮的藥理活性就是由這種成分決定的。

燒瓶底部殘留的金線蓮苷顯露出其柱狀結晶形態。長江日報記者 李永剛 攝

1990年，野生金線蓮被其主產地福建省列為瀕危植物。2021年8月7日，野生金線蓮被列入中國《國家二級保護植物名錄》。20年來，這種植物發生了蝶變。在華中科技大學同濟醫學院藥學院實驗室，張勇慧教授團隊經過20年潛心研究，研制的Ⅰ類小分子化學創新藥——金線蓮苷片于今年7月28日獲國家一期臨床試驗批件，即將進入國家一期臨床試驗。此前，金線蓮用于肝病防治的發明及應用10項專利已獲2.4億元“里程碑付款”轉讓。人工種植的金線蓮中有效藥用成分金線蓮苷的含量超過了野生金線蓮，品質越來越好。現在，在福建民間擁有2000多年藥食同源歷史的金線蓮可以做成化學藥、現代中藥，也可以是藥食同源的中藥材。

張勇慧教授團隊還成功找到金線蓮苷的化學合成方法，這意味著可以通過化學合成方法獲得金線蓮苷。

中藥和西藥在金線蓮身上實現了殊途同歸。

張勇慧教授。長江日報記者 李永剛 攝

民間使用了2000多年

實驗室里找到金線蓮功效“密碼”

1991年，農家子弟張勇慧從湖北黃岡中學畢業，考取同濟醫科大學（現華中科技大學同濟醫學院）藥學專業。

20世紀70年代，隨著天然藥物研究的興起，誕生了一門新的學科——天然藥物化學。張勇慧在碩士研究生階段選擇了天然藥物化學專業，系統學習了天然藥物化學的很多研究方法和手段。

2000年，張勇慧碩士研究生畢業后留校，從事天然藥物研究。“中草藥有幾千年歷史。過去，我們弄不清很多中草藥的藥效物質基礎；現在，我們有這個決心和信心把它們弄清楚。”張勇慧回憶說，幾個月后，他將自己的研究對象鎖定為金線蓮。

金線蓮是蘭科開唇蘭屬植物，暗紫紅色葉片上布滿金黃色葉脈，非常漂亮。它生長在我國福建省、臺灣省、云南省，以及日本、東南亞一些國家。

林下種植的金線蓮。

今年8月13日至15日，記者在福建省三明市永安市采訪當地藥農時，他們說：“鳥把金線蓮的葉子當人參，所以我們也把它叫作‘鳥人參’。山上的動物也吃它。我們的祖先觀察到這些了。”

金線蓮在福建民間被稱為“藥王”，其使用歷史可追溯到2000多年前。金線蓮被用來解百毒：小兒高燒驚厥，用它；被毒蛇咬傷，用它；醉酒了，用它；老人肺咳，用它；產后體虛，用它……在中國人傳統的保健意識里，“熱”和“毒”是疾病之源，清熱解毒最重要。

吸引張勇慧把金線蓮作為研究對象的，就是金線蓮千百年來在民間生生不息的使用智慧。“但是，沒人系統研究它的化學成分，搞不清楚到底是什么成分在金線蓮中起作用。”

2004年，還是講師的張勇慧將金線蓮項目申報國家自然科學基金項目，獲得22萬元科研經費。對金線蓮的研究由此開始起步。

2004年暑假，張勇慧帶領兩名學生來到福建省漳州市尋找金線蓮。當地沒人種植金線蓮，只有野生金線蓮。由于藥材公司沒有存貨，他們在大山里四處尋找老藥農，從其手中購得3公斤金線蓮干品，花了科研經費3.3萬元。

用了兩年時間，張勇慧通過提取、分離、純化，從金線蓮中分離出10多種化合物，其中苷類成分最多。這是首次從福建金線蓮中分離出金線蓮苷。

用于試驗的不同品種的金線蓮干品。長江日報記者 李永剛 攝

張勇慧帶領團隊成員將金線蓮主要成分類別用于動物實驗，發現金線蓮苷才是金線蓮的主要藥效成分，而不是過去有人認為的黃酮或多糖類成分。

從金線蓮中提取的金線蓮苷是一種糖苷類化合物。張勇慧說：“金線蓮的品質好壞就是以單一化合物金線蓮苷來衡量的。”

隨著研究的深入，金線蓮不斷帶給張勇慧驚喜。野生金線蓮植株中的金線蓮苷含量占10%以上，后來人工種植的含量更高，這意味著100克金線蓮植株中的金線蓮苷含量至少有10克。這樣的高含量在中草藥中非常罕見，很多中草藥中的單一化合物含量不足1%，大名鼎鼎的紫杉醇在紅豆杉樹皮中的含量只有萬分之一。

研究化學藥，找到一種新的有希望做成藥品的化合物后，研究者們往往會對原始分子式進行結構修飾，以達到或增加藥效或減少毒副作用等目的。但張勇慧和團隊成員們在研究中發現，金線蓮苷的原始分子結構藥效最好，根本不需要修飾。

是藥三分毒，但系統毒理實驗表明金線蓮苷基本無毒。“這是祖先給我們留下來的瑰寶啊。”

用實驗室數據指導種植

瀕危植物重新獲得生機

今年8月14日清晨，在距離三明市永安市60多公里的山上，42歲的蘇炳章和他72歲的母親正在毛竹林間松土。9月份，這里要移栽下60萬株金線蓮。

這里屬于武夷山余脈，海拔500多米，毛竹郁郁蔥蔥、遮天蔽日，細細的陽光穿過竹葉灑在紅壤上。“金線蓮不能被太陽曬著。自然條件下，它是長在林下的，大樹和竹子就是它的保護傘。”陪同記者上山的永安市黃泥家有限公司創始人沈紹榕說。

蘇炳章（后一）和農戶挑金線蓮出山。通訊員蘇炳章供圖

沈紹榕是客家人，從2005年開始研究金線蓮的人工繁育和栽培技術。2013年春天，張勇慧帶著學生來到永安市黃泥家有限公司，尋找用于研究的金線蓮原藥材。那時，張勇慧的下一步研究是要弄清楚金線蓮苷在治療什么疾病上有優勢，以進行新藥創制工作。而沈紹榕已掌握金線蓮的組培無性繁殖育苗技術和林下、大棚種植技術。

永安之行后，張勇慧研究所需的大部分金線蓮原藥材從沈紹榕那里購買。沈紹榕也開始把自己的一些樣品送到張勇慧的實驗室進行檢測，以指導選種和種植。

今年8月14日，沈紹榕接受記者采訪時說：“他（張勇慧）當時告訴我，已發現金線蓮有降糖作用，基本沒有毒副作用。就是這句話激勵我堅持研究人工栽培金線蓮至今。”

目前，沈紹榕通過“公司+農戶”方式種植了3200畝金線蓮。1畝可收鮮葉220公斤，經低溫烘干后制成干品22公斤，每公斤干品售價5800元。

“移栽前，我們還要把土粒打細一些，就像種菜的菜床一樣。”蘇炳章像照顧孩子一樣精心打理著他的100畝竹林。“如果不種金線蓮，這里就成荒地了。”曬得黝黑的他憨厚地笑著說。10年前，蘇炳章從打工地返鄉種植金線蓮。目前，他在家鄉種植了蜜橘、水稻、毛竹和金線蓮。金線蓮每年給他帶來的收入占全部收入的一半。

泉州金草公司員工在查看金線蓮瓶苗

蘇炳章不知道過去10年里他種植的金線蓮有多少被送到張勇慧的實驗室里。讓華中科技大學同濟醫學院藥學院新藥實驗室王亞芬老師印象深刻的是，被送到實驗室來檢測的人工種植的金線蓮中金線蓮苷含量越來越高了，品質不斷提升。

原來，在把金線蓮當“藥王”的福建，人們并不知道什么是真正好的金線蓮。他們認為，山里的東西，應該跟人參一樣，生長年限越長質量越好。當時，當地市場行情是，種兩年開花的金線蓮價格為每斤2000元，種一年開花的金線蓮價格為每斤1000元。

“金線蓮開花就金貴”，這個千百年來的民間認知被張勇慧在實驗室里證偽。張勇慧發現，開花的金線蓮中金線蓮苷含量比不開花的低，并不是種植的時間越長越好。

金線蓮品種很多，有圓葉，也有尖葉；有大葉，也有細葉。張勇慧通過自己摸索出的檢測方法，發現金線蓮葉子中的金線蓮苷含量最高。這一結果傳回種植地后，大葉子的金線蓮很快成為種植主流。

永春下洋大榮村，金草公司林下種植基地，員工在采集金線蓮。

在距離福建省永安市近1800公里的云南省臨滄市叫雨山，40畝金線蓮郁郁蔥蔥。云南善源生物科技發展有限公司負責人陳玲告訴記者，華中科技大學教授余龍江2017年將金線蓮種植作為扶貧項目引進到云南，教會了他們人工種植金線蓮。張勇慧教授正在幫助制定云南省金線蓮食品安全地方標準。而經他指導的福建省金線蓮食品安全地方標準，歷經5年努力，已于2022年6月發布實施。越來越多的農戶投身金線蓮種植。

張勇慧介紹，據不完全統計，目前全國種植金線蓮超過10萬畝，產值200億元。曾經的瀕危植物金線蓮在現代科技加持下重新獲得了生機，并源源不斷地為人類造福。

攻堅20年不舍棄

自信來自民間實踐

民間使用金線蓮，大多是煮水或泡茶喝。據文獻記載，金線蓮有降血糖、降血脂的功效。

張勇慧研究的第一個目標瞄準的是降血糖。通過動物實驗，他發現金線蓮苷有較好的降血糖效果，但是比經典的降糖藥物二甲雙胍效果稍差。張勇慧介紹，模型組動物血糖值30毫摩爾/升，使用二甲雙胍可以降到7毫摩爾左右/升，而使用金線蓮苷只能降到10毫摩爾左右/升，后者的降血糖效果要弱一些。研制創新化學藥，只有超越現有藥物才有價值。降血糖，金線蓮苷不如二甲雙胍，實驗就做不下去了。

降血脂是張勇慧研究的第二個目標。經過日復一日、年復一年的實驗驗證，金線蓮苷的降血脂效果不如他汀類藥物。對于孜孜以求尋找新藥的張勇慧來說，這無疑又是一次重大挫折。

張勇慧教授（右1）在實驗室了解試驗進展。長江日報記者 李永剛 攝

“要鉆研。”每當團隊成員們遇到困難，張勇慧總用這句口頭禪勉勵大家不要放過實驗中的蛛絲馬跡。

遇到挫折的這兩個研究方向給日后留下了線索：要論降血糖和降血脂的單項效果，金線蓮苷不如二甲雙胍、他汀類藥物，但它既能降血糖又能降血脂的綜合效果是前兩類藥物無法比擬的。

“金線蓮作為中草藥凝結了我國民間智慧，我們一定會有新發現。”循著民間將金線蓮用于解酒護肝的做法，張勇慧帶領團隊成員奔向下一個目標——金線蓮護肝作用研究。

張勇慧帶領團隊成員相繼建立了6種實驗性動物肝損傷模型，包括酒精性肝損傷、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、放射性肝損傷、非酒精性脂肪肝炎、肝纖維化。

為加快進度，張勇慧曾以身試藥，測試藥物的半衰期。最終結果是，藥物達峰時間，在動物身上是兩小時，在人身上也是兩小時。

張勇慧教授（右一）在實驗室了解試驗進展。長江日報記者 李永剛 攝

“最忙的時候，我住在學校里兩個月沒回家。”在弟子王亞芬眼中，團隊成員都是“拼命三郎”，就連休息都要人提醒。星期一至星期六是團隊默認的“上班時間”。即便到了星期天，實驗室里也常常坐滿了人，忙到轉鐘是常態。

實驗全方位鋪開。很快，張勇慧教授團隊和藥學院教授向明合作，發現金線蓮苷在實驗性自身免疫性肝炎中的治療效果，接著發現金線蓮苷具有獨特的抗肝纖維化作用。“國際上還沒有一種治療肝纖維化新藥獲批上市，一旦我們研制成功，就可能阻斷肝炎向肝硬化和肝癌的發展。”張勇慧說，金線蓮苷對酒精性肝損傷、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、放射性肝損傷、非酒精性脂肪肝炎、肝纖維化都具有良好的保護作用。

在護肝研究方面，曙光初現。張勇慧教授團隊對金線蓮苷保肝護肝藥理及作用機制的研究獲得重要進展。今年8月初，與金線蓮研究相關的10項專利已實現成果轉化，作為小分子化學藥的金線蓮苷片也喜獲國家藥品監督管理局頒發的Ⅰ類新藥臨床批件。

張勇慧教授在實驗室了解試驗進展。長江日報記者 李永剛 攝

20年來，張勇慧帶領團隊成員一心“撲”在金線蓮上，從不言棄。他說，20年的執著與自信源于民間2000多年來對金線蓮不曾中斷的食用歷史，源于國家的強力支持。

張勇慧說，金線蓮項目除了獲得國家自然科學基金的支持，還于2010年獲得國家“重大新藥創制”科技重大專項的支持，2013年則獲得國家863項目的支持，湖北省、武漢市、華中科技大學也給予了很多資金支持。

張勇慧還順利打通了金線蓮苷的化學合成路線。“這意味著中西藥的壁壘在金線蓮苷身上取得突破。”

張勇慧介紹，金線蓮苷提取純度可達99.5%以上，金線蓮苷既可以作為化學藥申報，也可以作為中藥申報。目前，金線蓮苷片作為化學藥申報臨床試驗，純度為99.5%。團隊還正在將有效部位做成中藥Ⅰ類新藥或進行相關保健食品的研發。他說：“希望盡早服務于患者，我們有這個信心。”得知金線蓮苷片即將進行臨床試驗的消息，沈紹榕激動地說：“我們等這一天等了10年。”

采訪中，張勇慧不止一次提起屠呦呦和她的青蒿素。“好醫靠好藥，一種藥甚至可以消滅一種疾病。就像青蒿素一樣，有它在，瘧疾對人類就不再構成威脅。”他說，“這輩子能夠做成藥到病除的一兩種新藥，此生足矣。”

（長江日報記者楊佳峰 田巧萍 通訊員王瀟瀟）

【編輯：王戎飛】

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